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重磅！“中國(guó)籍”單抗生物類似藥亮相中歐市場(chǎng)：全球競(jìng)爭(zhēng)2.0時(shí)代即將來(lái)臨？

時(shí)間：2020-08-15 11:20 │ 來(lái)源：E藥經(jīng)理人 │ 閱讀：1216

第一款“中國(guó)籍”的單抗生物類似藥終于成功打入了國(guó)際主流法規(guī)市場(chǎng)！


2020年8月14日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)外公布消息，正式批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖的漢曲優(yōu)?（注射用曲妥珠單抗，HLX02）用于治療HER2陽(yáng)性早期乳腺癌、HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，以及未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌或胃/食管交界處腺癌的上市申請(qǐng)。
這是首款獲批上市的國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗，由中國(guó)本土生物制藥企業(yè)復(fù)宏漢霖按照歐盟和中國(guó)生物類似藥相關(guān)指導(dǎo)原則自主開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的一款生物類似藥，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)首款成功進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的“中國(guó)籍”單抗生物類似藥。2020年7月，復(fù)宏漢霖宣布，歐盟委員會(huì)（EC）已正式批準(zhǔn)HLX02（歐盟商品名：Zercepac?）在歐盟的上市銷售申請(qǐng)，意味著HLX02可以在全部歐盟成員國(guó)以及歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)國(guó)家挪威、冰島和列支敦士登上市銷售，中國(guó)本土研發(fā)生產(chǎn)的生物藥成功打入主流法規(guī)市場(chǎng)，將代表中國(guó)在“世界杯”中參與競(jìng)爭(zhēng)。
近年來(lái)，生物類似藥研發(fā)與上市漸呈井噴之勢(shì)。最新數(shù)據(jù)顯示，到2020年，歐美地區(qū)的生物類似藥市場(chǎng)預(yù)計(jì)可達(dá)1100億美元規(guī)模[1]，可觀的市場(chǎng)容量吸引了來(lái)自全球主流制藥企業(yè)的積極參與。相較之下，中國(guó)的生物類似藥市場(chǎng)仍有很大增長(zhǎng)空間，根據(jù)Frost&Sullivan報(bào)告，2018年中國(guó)生物類似藥市場(chǎng)規(guī)模僅人民幣16億元。
不過(guò)，隨著生物類似藥監(jiān)管審批路徑的逐漸確立、醫(yī)保資金成本控制加強(qiáng)、中國(guó)企業(yè)制造能力提升以及大量知名生物制劑專利即將到期等因素，F(xiàn)rost&Sullivan預(yù)測(cè)中國(guó)生物類似藥市場(chǎng)規(guī)模將于2020年達(dá)到人民幣589億元，2018年到2030年均復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到35.1%[2]。
巨大的市場(chǎng)機(jī)遇自然也意味著激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。此前，在接受E藥經(jīng)理人專訪時(shí)復(fù)宏漢霖總裁張文杰表示“復(fù)宏漢霖已經(jīng)形成了自己商業(yè)化的藍(lán)圖，對(duì)于生物類似藥的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)、醫(yī)保談判及準(zhǔn)入情況、價(jià)格壓力等形成了清晰的考慮，與之匹配的商業(yè)化及銷售資源的計(jì)劃也已經(jīng)安排到位。”對(duì)于當(dāng)下的中國(guó)本土制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，不管是本土企業(yè)彼此之間，還是與一眾跨國(guó)藥企巨頭之間，關(guān)于生物類似藥的“戰(zhàn)爭(zhēng)”一觸即發(fā)，并且這場(chǎng)“戰(zhàn)爭(zhēng)”已經(jīng)注定不再單單是價(jià)格的競(jìng)爭(zhēng)以及商業(yè)化能力的競(jìng)爭(zhēng)。誰(shuí)能夠從產(chǎn)品質(zhì)量或者是工藝設(shè)計(jì)等最根本的要素上脫穎而出，誰(shuí)才能擁有持續(xù)立足于市場(chǎng)的不竭動(dòng)力。
而復(fù)宏漢霖的底氣，從HLX02赴歐盟申報(bào)、接受審查直至通過(guò)EMA審評(píng)的歷程中，已經(jīng)展露無(wú)遺。如果說(shuō)，全球生物類似藥市場(chǎng)1.0時(shí)代還停留在對(duì)于靶點(diǎn)選擇是否準(zhǔn)確、技術(shù)水平是否扎實(shí)、價(jià)格是否可負(fù)擔(dān)的判斷與選擇上，那么2.0時(shí)代的生物類似藥格局，更多考驗(yàn)的是企業(yè)對(duì)于整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系的把握。這往往需要花費(fèi)企業(yè)至少7到10年才能建立的完善體系，將成為未來(lái)生物類似藥市場(chǎng)上的決勝因素。


  • 突圍歐洲市場(chǎng)，憑什么？


一直以來(lái)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌是導(dǎo)致全球女性死亡的重要原因之一。2018年9月12日，美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)發(fā)布的一組數(shù)字顯示：2018年全球約有1810萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，其中乳腺癌210萬(wàn)，占11.6%；960萬(wàn)新發(fā)癌癥死亡病例，其中乳腺癌63萬(wàn)，占比高達(dá)6.6%[3]。而其中，又有一種以人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）高表達(dá)或擴(kuò)增為主要特點(diǎn)的乳腺癌，更具侵襲性，且患者預(yù)后差[4]。這類患者占據(jù)了乳腺癌總?cè)巳旱?0%，因此備受關(guān)注。
1998年，由羅氏制藥推出的一款名為赫賽?。ㄇ字閱慰梗┑娜嗽椿瘑慰寺】贵w在美國(guó)上市，正是以HER2為靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷HER2的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制作用。而在上市至今的20余年時(shí)間里，赫賽汀憑借在HER2乳腺癌治療中的突出療效，在銷量上一騎絕塵。在由IQVIA公布的2019年中國(guó)處方藥前10榜單中，赫賽汀的銷售額增速?gòu)?018年的59.3%進(jìn)一步提升至67.2%，成為中國(guó)銷售排名第六、增長(zhǎng)率排名第二的處方藥。
即便如此，在進(jìn)入醫(yī)保前的相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，受到價(jià)格等因素影響，這一重磅藥品在患者中的整體普及率并不高。在這種情況下，2010年剛剛成立不久的復(fù)宏漢霖便開(kāi)始了HLX02的立項(xiàng)開(kāi)發(fā)，并分別于2012年12月和2014年5月向國(guó)家藥監(jiān)局遞交了乳腺癌、胃癌兩項(xiàng)適應(yīng)癥的臨床研究申請(qǐng)，此后又先后獲烏克蘭、歐盟波蘭、菲律賓等地的3期臨床試驗(yàn)許可，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)開(kāi)展國(guó)際多中心3期臨床試驗(yàn)的生物類似藥。
值得注意的是，決定開(kāi)發(fā)HLX02時(shí)，關(guān)于生物類似藥的研發(fā)指導(dǎo)準(zhǔn)則都還不甚清晰。不僅國(guó)內(nèi)沒(méi)有相關(guān)指導(dǎo)文件，美國(guó)也剛剛開(kāi)始探索不久。公開(kāi)資料顯示，歐盟是世界上最早制定生物類似藥指導(dǎo)原則的地區(qū)，2004年EMA（European Medicines Agency，歐洲藥品管理局）發(fā)布了《生物類似藥指南（草案）》，在全球率先提出“生物類似藥”的概念及相關(guān)技術(shù)要求，而一直到2009年WHO才在歐盟《生物類似藥指南》的基礎(chǔ)上制定了自己的生物類似藥指導(dǎo)原則，美國(guó)則是在2010年才通過(guò)立法確定了生物類似藥的審批程序。
在研發(fā)立項(xiàng)之初便向歐盟標(biāo)準(zhǔn)看齊顯然是復(fù)宏漢霖給自己設(shè)下的挑戰(zhàn)。“HLX02在歐盟申報(bào)上市的意義，不僅僅是搶占市場(chǎng)，更重要的是向全世界證明，復(fù)宏漢霖能夠做什么，以及將來(lái)要做什么?！睆?fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官劉世高此前在接受E藥經(jīng)理人專訪時(shí)曾如此表示，從一開(kāi)始復(fù)宏漢霖便做好了在全球生物類似藥最主要的競(jìng)技場(chǎng)，與來(lái)自韓國(guó)、美國(guó)及歐洲最頂尖的生物類似藥公司同臺(tái)爭(zhēng)鋒的準(zhǔn)備。
面對(duì)原研藥長(zhǎng)期以來(lái)形成的品牌優(yōu)勢(shì)以及國(guó)內(nèi)外諸多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的速度競(jìng)賽，復(fù)宏漢霖決定穩(wěn)扎穩(wěn)打，從更根本的部分做起：建立全方位的質(zhì)量管理體系。
于是，復(fù)宏漢霖嚴(yán)格依照歐盟和中國(guó)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展研發(fā)和生產(chǎn)工作，在質(zhì)量對(duì)比研究、臨床前研究、臨床試驗(yàn)階段都對(duì)HLX02與原研藥進(jìn)行了頭對(duì)頭比較，為國(guó)際化戰(zhàn)略的實(shí)施打下了良好基礎(chǔ)。發(fā)表在生物藥領(lǐng)域老牌權(quán)威雜志BioDrugs上的一篇文獻(xiàn)顯示，在對(duì)共計(jì)10批次的HLX02與26批次的歐洲市售原研曲妥珠單抗、13批次的中國(guó)市售原研曲妥珠單抗進(jìn)行了全面的質(zhì)量屬性對(duì)比研究之后，根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)策略進(jìn)行的質(zhì)量研究和基于分級(jí)分析的質(zhì)量屬性評(píng)估表明，HLX02與兩種來(lái)源的原研曲妥珠單抗在一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)、純度、糖型、生物學(xué)活性和免疫學(xué)特性方面皆高度相似。
比較HLX02與歐洲市售原研曲妥珠單抗的3期臨床研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭，HLX02也由此成為國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)行國(guó)際多中心3期臨床研究同時(shí)也是首個(gè)中歐同步申報(bào)的生物類似藥。該研究共入組了來(lái)自中國(guó)、菲律賓、波蘭、烏克蘭89個(gè)研究中心的649例既往未接受治療的HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了HLX02與歐洲市售原研曲妥珠單抗在療效與安全性上無(wú)臨床意義上的顯著差異。憑借著一系列優(yōu)異的研究數(shù)據(jù)，HLX02成功獲得NMPA批準(zhǔn)上市與EC（歐盟委員會(huì)）批準(zhǔn)上市。
在生產(chǎn)和質(zhì)量管理上，復(fù)宏漢霖目前已具備符合歐盟、中國(guó)和美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)化生產(chǎn)基地和質(zhì)量管理體系，其徐匯基地及配套的質(zhì)量管理體系已通過(guò)由中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局、歐洲藥品管理局、歐盟質(zhì)量受權(quán)人（QP）以及國(guó)際商業(yè)合作伙伴進(jìn)行的多項(xiàng)實(shí)地核查及審計(jì)，并已獲得歐盟和中國(guó)的GMP認(rèn)證。


  • 生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)2.0時(shí)代，怎么做？


“中國(guó)生物制藥行業(yè)當(dāng)下與國(guó)際接軌正面臨三個(gè)層次的考驗(yàn)。第一個(gè)層次，在細(xì)胞培養(yǎng)、一次性生產(chǎn)發(fā)酵、蛋白純化和分析等技術(shù)上，處于領(lǐng)先地位的中國(guó)生物藥企通過(guò)努力，已經(jīng)與歐美主流藥企不相高下。目前把大多數(shù)中國(guó)生物藥企擋在全球市場(chǎng)門外的，是第二個(gè)層次，即生產(chǎn)質(zhì)量體系建設(shè)，這個(gè)體系建設(shè)需要至少7到10年的時(shí)間才能建立完成，也是跨國(guó)藥企壟斷全球生物藥市場(chǎng)的關(guān)鍵所在。”
此前在接受E藥經(jīng)理人專訪時(shí)，復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官姜偉東曾如此表示。
“三個(gè)層次考驗(yàn)”的劃分是復(fù)宏漢霖一路走來(lái)始終堅(jiān)持的行動(dòng)方向。在2020年4月復(fù)宏漢霖順利通過(guò)HLX02曲妥珠單抗原液和制劑線的歐盟GMP現(xiàn)場(chǎng)核查并正式獲得波蘭衛(wèi)生監(jiān)督機(jī)構(gòu)簽發(fā)的兩項(xiàng)歐盟GMP證書(shū)之際，復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官劉世高在一封公開(kāi)信里提到這樣一個(gè)故事：
在HLX01（漢利康?，利妥昔單抗）及HLX02（漢曲優(yōu)?，曲妥珠單抗，歐盟商品名：Zecerpac?）研發(fā)工作項(xiàng)目開(kāi)展6個(gè)月后，公司發(fā)現(xiàn)蛋白序列和原研藥并非100%一致，有一兩個(gè)氨基酸的差異，“為了產(chǎn)品質(zhì)量能達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，我們毅然決然地決定‘bite the bullet’（硬著頭皮），回頭修改基因序列，重做細(xì)胞株，一定要做到和原研藥蛋白序列100%一樣。這使我們的項(xiàng)目進(jìn)度至少推遲了6個(gè)月，然而我們依然決心‘返工’?！?/span>
也正是這種對(duì)于質(zhì)量的堅(jiān)持，成為復(fù)宏漢霖在這場(chǎng)正在進(jìn)行的生物類似藥市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)中構(gòu)建核心競(jìng)爭(zhēng)力的重要因素。
在全球生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)步入2.0時(shí)代時(shí)，之所以說(shuō)產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)工藝可能比產(chǎn)品定價(jià)、商業(yè)化能力更為重要，很大程度上也與生物藥本身的特點(diǎn)有關(guān)。國(guó)家藥典委員會(huì)生物制品標(biāo)準(zhǔn)處處長(zhǎng)郭中平在《生物藥和生物類似藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展》中曾介紹，所謂生物藥，是指采用生物技術(shù)制備的治療性生物制品，由體外細(xì)胞合成的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜且對(duì)理化因素敏感的、非均一結(jié)構(gòu)的生物大分子混合物，其生產(chǎn)工藝復(fù)雜，易于污染外源生物因子且難以檢測(cè)和清除，通常不能采用終端滅菌處理，產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的細(xì)微變化敏感，不能通過(guò)理化分析表征其全部質(zhì)量屬性，產(chǎn)品質(zhì)量依賴于生產(chǎn)工藝的耐受性和穩(wěn)定性及全過(guò)程控制，難以通過(guò)放行檢驗(yàn)進(jìn)行控制。
也正因此，生物類似藥相比化學(xué)仿制藥，研發(fā)難、投資大、風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)于質(zhì)量、安全性、有效性的要求，也比化學(xué)仿制藥要高出許多。而隨著全球重磅生物藥面臨著專利懸崖挑戰(zhàn)，以及我國(guó)相繼發(fā)布的一系列政策及文件，加快推動(dòng)生物類似藥上市，以滿足臨床用藥的可及性，國(guó)產(chǎn)生物類似藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。
原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年推出了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，代表著我國(guó)生物類似藥的研發(fā)在時(shí)隔歐盟首發(fā)生物類似藥技術(shù)要求近 10年后，于歐盟和美國(guó)生物類似藥開(kāi)始集中上市的時(shí)間起步，并適時(shí)地融入到了全球生物類似藥研發(fā)的大潮中，因此，技術(shù)要求和研發(fā)能力的高起點(diǎn)成為我國(guó)生物類似藥發(fā)展的一大特點(diǎn)。在此情況下，誰(shuí)能夠從產(chǎn)品質(zhì)量或者是工藝設(shè)計(jì)等最根本的要素上脫穎而出，誰(shuí)才能擁有持續(xù)立足于市場(chǎng)的不竭動(dòng)力。


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